آشنایی با مواد اولیه دارویی پلی پپتیدی

داروهای پپتیدی به طور کلی به عنوان پلیمرهای متشکل از پیوندهای آمیدی با کمتر از 40 باقی مانده اسید آمینه تعریف می شوند.با توجه به فعالیت بالای گیرنده و انتخاب داروهای پپتیدی با خطر کم عوارض جانبی، علاقه شدیدی به پپتیدها در صنعت داروسازی وجود دارد.در این دوره، داروهای ستاره ای زیادی نیز وجود داشت که عمدتاً در صنعت بیماری های متابولیک متمرکز شده بودند، مانند سومالوتید آنالوگ GLP-1، پپتید مهارکننده معده (GIP) پپتید شبه گلوکاگون-1 (GLP-1) تسیپاراتید و سایر داروهای دوگانه دیگر. - آگونیست های گیرندهعلاوه بر این، با افزایش داروهای PDC و RDC.در حال حاضر روش های تهیه داروهای پلی پپتیدی عمدتاً شامل سنتز شیمیایی و تخمیر بیولوژیکی است.تخمیر زیستی عمدتاً برای تولید پپتیدهای طولانی استفاده می شود.از مزایا می توان به هزینه های تولید پایین، اما عدم امکان وارد کردن اسیدهای آمینه غیر طبیعی به توالی پپتیدی و عدم توانایی در انجام تزئینات مختلف بر روی زنجیره پپتیدی اشاره کرد.بنابراین، کاربرد آن نیز بسیار محدود است.روش های سنتز شیمیایی شامل سنتز فاز جامد و سنتز فاز مایع است.سنتز فاز جامد مزیت قابل توجهی نسبت به سنتز فاز مایع دارد: برای اطمینان از جفت شدن کامل می توان از مواد اضافی برای واکنش استفاده کرد.اسیدهای آمینه اضافی، عوامل انقباض و محصولات جانبی را می توان با عملیات تمیز کردن ساده، اجتناب از عملیات پیچیده پس از پردازش و تصفیه و بهبود کارایی کار حذف کرد، بنابراین روش سنتز فاز جامد بیشترین استفاده را داشته است.مواد اولیه سنتز شیمیایی برای سنتز پپتیدها شامل مواد اولیه، معرف‌ها و حلال‌ها است.کیفیت آنها، به ویژه کیفیت مواد اولیه، می تواند تأثیر متفاوتی بر کیفیت API داشته باشد.ماده اولیه عمدتاً به مشتقات اسید آمینه تضمین شده برای اسیدهای چرب اصلاح شده با زنجیره پپتیدی، پلی اتیلن گلیکول و غیره اشاره دارد.بنابراین، ما باید بر روی کنترل مواد اولیه تمرکز کنیم.

I. انتخاب مواد اولیه را منطقی کنید

ICHQ11 به وضوح پیشنهاد می کند که اگر یک محصول شیمیایی فروخته شده در بازار به عنوان ماده اولیه اولیه استفاده شود، متقاضی معمولاً نیازی به بحث در مورد معقول بودن آن ندارد.محصولات شیمیایی فروخته شده در بازار به طور کلی نه تنها می توانند به عنوان مواد اولیه برای داروها استفاده شوند، بلکه می توانند در بازارهای غیر دارویی نیز به فروش برسند.ترکیبات سفارشی و سنتز شده متعلق به محصولات شیمیایی فروخته شده در بازار نیستند.اگرچه هیچ بازار غیر دارویی برای محافظت از اسیدهای آمینه برای مطابقت با تعریف ICHQ11 از مواد شیمیایی فروخته شده در بازار وجود ندارد، اما آنها فشرده، از نظر شیمیایی متمایز و از نظر ساختاری شفاف هستند، به راحتی قابل جداسازی و خالص‌سازی هستند و می‌توانند با روش‌های تحلیلی رایج شناسایی و آزمایش شوند. .آنها خواص شیمیایی پایداری دارند و به راحتی ذخیره، حمل و نقل و سنتز می شوند

دومکنترل مواد مربوطه در ماده اولیه

اسیدهای آمینه محافظ فوق الذکر به عنوان یک بخش ساختاری مهم در ساختار API گنجانده شده اند که مستقیماً با کیفیت API مرتبط است.بنابراین، ما باید محتوای ناخالصی را در مواد اولیه به شدت کنترل کنیم، تبدیل و حذف این ناخالصی ها را در فرآیند ایجاد شده درک کنیم و در نهایت رابطه بین آنها و ناخالصی های موجود در API را روشن کنیم.

آشنایی با مواد اولیه دارویی پلی پپتیدی

سوم، باقی مانده حلال در مواد اولیه

به طور کلی، با توجه به ویژگی تولید فاز جامد پپتیدها، پس از اتمام هر مرحله از جفت شدن اسید آمینه و جدا شدن از حفاظت، مقدار زیادی حلال برای تمیز کردن رزین پپتیدی استفاده خواهد شد.پپتیدهای خام به دست آمده از شکستن رزین پپتیدی نیز توسط HPLC ساخته شده و در انجماد خشک می شوند.بنابراین، خطر کمی وجود دارد که مقدار کمی از حلال متصل به اسیدهای آمینه محافظ به API نهایی تحویل داده شود.با این حال، باید به بقایای حلال های استات، بوتیل استات و الکل توجه ویژه ای شود، زیرا این حلال ها ممکن است باعث ایجاد عوارض جانبی با اسیدهای آمینه فعال یا زنجیره های پپتیدی در طول جفت شدن فعال اسیدهای آمینه شوند.به عنوان مثال، در طول جفت شدن اسید آمینه، اسید استیک باقیمانده با گروه آمینه در معرض زنجیره پپتیدی واکنش نشان می دهد و در نتیجه انتهای زنجیره پپتیدی بسته می شود.در طول فعالیت اسید آمینه، حلال الکل باقیمانده ممکن است با گروه کربوکسیل فعال واکنش داده و منجر به غیرفعال شدن اسید آمینه فعال، کاهش معادل اسید آمینه و در نهایت منجر به جفت شدن ناقص اسید آمینه و عدم وجود ناخالصی های پپتیدی شود.این شرکت بوتیل استات، الکل، متانول و اسید استیک را در COA کنترل می‌کند و یک اسید آمینه را از Zheng Yuan Biochemical به عنوان مثال می‌گیرد.استاندارد بوتیل استات ≤0.5٪ بوتیل استات بود که در واقع 0.10٪ تشخیص داده شد.با توجه به ICHQ3C، بوتیل استات برای سه نوع حلال، استاندارد را برای 0.5٪ یا کمتر مطابق با الزامات ICHQ3C تعیین می کند، اما با توجه به آمینو استیلاسیون بوتیل استات ممکن است منجر به خطر شود، برای استاندارد کردن تحقیقات با بوتیل استات نیز مقابله کنید. ، برای تعیین استانداردهای مناسب تر.